Spis treści
- Opis
- Działanie
- Dawkowanie
- Przeciwwskazania
- Skład
- Działania niepożądane
- Interakcje
- Adres producenta
- Podmiot odpowiedzialny
OpisPadaczka: napady uogólnione toniczno-kloniczne i napady częściowe. Bóle napadowe w neuralgii nerwu trójdzielnego. Profilaktyka zaburzeń afektywnych dwubiegunowych u pacjentów, którzy nie reagują na leczenie preparatami litu.
DziałanieLek przeciwpadaczkowy. Karbamazepina stabilizuje nadmiernie pobudzone błony neuronów, hamuje powtarzalne wyładowania neuronalne i zmniejsza rozchodzenie się impulsów pobudzających przez synapsy. Uważa się, że mechanizm przeciwpadaczkowego działania karbamazepiny polega głównie na hamowaniu zależnych od potencjału kanałów sodowych w neuronach zdepolaryzowanych poprzez warunkowaną zużyciem oraz napięciem blokadę kanałów sodowych. Za działanie przeciwpadaczkowe karbamazepiny wydaje się odpowiadać hamowanie uwalniania glutaminianu i stabilizacja błon neuronów. Z kolei hamowanie szybkości obrotu dopaminy i noradrenaliny może warunkować działanie karbamazepiny w manii. Wchłanianie karbamazepiny z postaci tabletek jest prawie całkowite, jednak przebiega dość wolno; średnie Cmax występuje w osoczu w czasie 12 h po podaniu pojedynczej dawki doustnej. Biodostępność wynosi 85-100%. Stężenie karbamazepiny w osoczu osiąga stan stacjonarny w ciągu ok. 1-2 tyg. Różne preparaty zawierające karbamazepinę mogą się różnić biodostępnością. Aby uniknąć zmniejszenia skuteczności, ryzyka przełomu drgawkowego oraz nadmiernych działań niepożądanych należy unikać zmian postaci leku. Karbamazepina wiąże się z białkami surowicy w 70-80%. Stężenie niezmienionej substancji w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie odpowiada stężeniu niezwiązanej z białkami substancji w osoczu (ok. 20-30%). Karbamazepina metabolizowana jest w wątrobie, gdzie głównym szlakiem metabolicznym jest biotransformacja do epoksydu. Głównymi jej metabolitami są pochodna 10,11-trans-diolowa i jej glukuronid. Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za powstanie 10,11-epoksydu karbamazepiny jest CYP3A4. Enzymem odpowiedzialnym za powstawanie pochodnej 10,11-trans-diolowej z 10,11-epoksydu karbamazepiny jest ludzka mikrosomalna hydrolaza epoksydowa. Po jednorazowym, doustnym podaniu karbamazepiny, ok. 30% dawki wykrywane jest w moczu w postaci produktów końcowych szlaku przemiany epoksydowej. Inne ważne szlaki metaboliczne karbamazepiny prowadzą do powstania różnych związków monohydroksylowanych oraz N-glukuronidu karbamazepiny wytwarzanego przez UGT2B7. T0,5 w fazie eliminacji niezmienionej karbamazepiny, po podaniu pojedynczej dawki doustnej, wynosi ok. 36 h, a w przypadku dawki wielokrotnej średnio 16-24 h. W wypadku jednoczesnego leczenia skojarzonego z użyciem innych leków wywołujących indukcję enzymatyczną (np. fenytoina, fenobarbital) T0,5 karbamazepiny wynosi przeciętnie 9-10 h. Średni T0,5 10,11-epoksydu karbamazepiny w osoczu wynosi ok. 6 h po podaniu pojedynczej dawki doustnej samego epoksydu. Po doustnym podaniu karbamazepiny w dawce jednorazowej 400 mg, ok. 72% dawki wydalane jest wraz z moczem, z czego ok. 2% leku w postaci niezmienionej i ok. 1% w postaci aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu, a 28% przyjętej dawki wydalane jest wraz z kałem.
DawkowanieDoustnie. Padaczka. Dawkę karbamazepiny należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta, w celu osiągnięcia odpowiedniej kontroli drgawek. W ustaleniu optymalnego dawkowania może być pomocne oznaczanie stężenia karbamazepiny w osoczu. W leczeniu padaczki, dawka karbamazepiny zwykle wymaga osiągnięcia całkowitego stężenia karbamazepiny w osoczu w zakresie od ok. 4-12 µg/ml (17-50 µmoli/l). Dorośli. Zalecana dawka początkowa wynosi 100-200 mg raz lub 2 razy na dobę. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej reakcji na leczenie, najczęściej do dawki 800-1200 mg na dobę. Niektórzy dorośli pacjenci wymagają zastosowania leku w dawce 1600 mg, a nawet 2000 mg na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku. Ze względu na możliwość interakcji z innymi lekami, należy ostrożnie dobierać dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież. Zwykle stosowana dawka wynosi 10-20 mg/kg mc. na dobę, w kilku dawkach podzielonych. Dzieci w wieku 5-10 lat: 400-600 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Dzieci i młodzież w wieku 10-15 lat: 600-1000 mg na dobę, w kilku dawkach podzielonych. Młodzież w wieku >15 lat: 800-1200 mg na dobę (dawki jak dla dorosłych). Nie zaleca się stosowania leku u najmłodszych dzieci. Maksymalna zalecana dawka: dzieci do 6 lat - 35 mg/kg mc./dobę; dzieci i młodzież w wieku 6-15 lat: 1000 mg/dobę; młodzież w wieku >15 lat: 1200 mg/dobę. Jeżeli to możliwe, powinno się stosować leczenie jednym lekiem przeciwpadaczkowym, ale jeśli stosuje się terapię wielolekową zaleca się taki sam schemat zwiększania dawki. Jeśli karbamazepinę dołącza się do stosowanego już schematu leczenia przeciwpadaczkowego należy wprowadzać lek stopniowo, lub - jeśli to konieczne - modyfikując dawkowanie pozostałych leków przeciwpadaczkowych. Neuralgia nerwu trójdzielnego. Początkową dawkę 200-400 mg na dobę należy powoli zwiększać, aż do dawki, gdy ból ustąpi (zazwyczaj 200 mg 3-4 razy na dobę). U większości pacjentów do utrzymania działania przeciwbólowego wystarcza dawka 200 mg podawana 3-4 razy na dobę. W niektórych przypadkach konieczne jest podanie dawki 1600 mg na dobę. W fazie remisji bólu, dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej dawki skutecznej. Maksymalna zalecana dawka wynosi 1200 mg na dobę. Po ustąpieniu bólu należy próbować stopniowo odstawić karbamazepinę, do wystąpienia kolejnego ataku. Pacjenci w podeszłym wieku. Zalecana dawka początkowa wynosi 100 mg 2 razy na dobę. Dawkę początkową 100 mg 2 razy na dobę należy codziennie powoli zwiększać, aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj 200 mg 3-4 razy na dobę). Następnie dawkę należy stopniowo zmniejszać, aż do osiągnięcia możliwie najmniejszej dawki podtrzymującej. Maksymalna zalecana dawka wynosi 1200 mg na dobę. Po ustąpieniu bólu należy próbować stopniowo odstawić karbamazepinę, do wystąpienia kolejnego ataku. Z powodu interakcji między lekami oraz zróżnicowanej farmakokinetyki produktów przeciwpadaczkowych, należy szczególnie ostrożnie dobierać dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku. Profilaktyka zaburzeń afektywnych dwubiegunowych u pacjentów, którzy nie reagują na leczenie produktami litu. Dawka początkowa wynosi 400 mg na dobę w dawkach podzielonych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż do uzyskania zadowalającego działania leczniczego lub osiągnięcia dawki dobowej 1600 mg (w dawkach podzielonych). Zazwyczaj stosuje się 400-600 mg na dobę w dawkach podzielonych. Szczególne grupy pacjentów. Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Zawsze gdy jest to możliwe, przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu leczenia pacjentów pochodzenia chińskiego lub tajskiego należy zbadać na obecność allelu HLA-B*1502, który silnie prognozuje ryzyko wystąpienia ciężkiego zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) wywołanego przyjmowaniem karbamazepiny. Sposób podania. Lek należy stosować zazwyczaj w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Tabletki można przyjmować w trakcie posiłku, po posiłku, lub między posiłkami. Tabletki należy przyjmować, popijając niewielką ilością płynu. np. szklanką wody.
PrzeciwwskazaniaNadwrażliwość na substancję czynną, leki o podobnej strukturze (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Leczenie inhibitorami MAO. Zaburzenia czynności szpiku kostnego w wywiadzie. Blok przedsionkowo-komorowy. Porfiria wątrobowa w wywiadzie (np. porfiria ostra przerywana, porfiria mieszana, porfiria skórna późna).
SkładCarbamazepine
Działania niepożądaneW początkowym okresie leczenia karbamazepiną, jeśli zastosowano zbyt dużą dawkę, lub pacjent jest w podeszłym wieku, niektóre działania niepożądane mogą występować bardzo często lub często (np.: zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, zmęczenie, podwójne widzenie, nudności, wymioty, skórne reakcje nadwrażliwości). Nasilenie działań niepożądanych jest zależne od dawki. Objawy na ogół przemijają po kliku dniach samoistnie lub po krótkim okresie stosowania zmniejszonej dawki. Działania niepożądane ze strony OUN mogą wynikać z przedawkowania karbamazepiny lub znacznych wahań jej stężenia w osoczu. W takich przypadkach zaleca się monitorowane stężenia leku w osoczu oraz podawanie dawki dobowej leku w 3 lub 4 dawkach podzielonych. Bardzo często: leukopenia, zawroty głowy, ataksja, senność, wymioty, nudności, pokrzywka (może być nasilona), alergiczne zapalenie skóry, zmęczenie, zwiększenie aktywności GGT w wyniku indukcji enzymów wątrobowych (zwykle bez znaczenia klinicznego). Często: trombocytopenia, eozynofilia, obrzęk, zatrzymanie płynów, zwiększenie masy ciała, hiponatremia, zmniejszenie osmolalności osocza w następstwie efektu przypominającego działanie hormonu antydiuretycznego (niekiedy może prowadzić do zatrucia wodnego z letargiem, wymiotami, bólem głowy, splątaniem, zaburzeniami neurologicznymi), ból głowy, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji (np. niewyraźne widzenie), suchość w jamie ustnej, zwiększenie aktywności ALP. Niezbyt często: nietypowe mimowolne ruchy (np. drżenie, asteryksje, dystonia, tiki), biegunka, zaparcia, złuszczające zapalenie skóry, zwiększenie aktywności aminotransferaz. Rzadko: leukocytoza, powiększenie węzłów chłonnych, zaburzenia wynikające z opóźnionej wielonarządowej nadwrażliwości (takie jak: gorączka, wysypka skórna, zapalenie naczyń, powiększenie węzłów chłonnych, zaburzenia chłoniakopodobne, bóle stawów, leukopenia, eozynofilia, powiększenie wątroby i śledziony z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych wątroby i zespołem zanikających dróg żółciowych (destrukcja i zanikanie wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), występujące w różnych połączeniach; zaburzenia czynności mogą dotyczyć również innych narządów, np. płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy), niedobór kwasu foliowego, zmniejszenie apetytu, omamy (wzrokowe lub słuchowe), depresja, zachowania agresywne, pobudzenie, niepokój, splątanie, dyskineza, zaburzenia okoruchowe, zaburzenia mowy (np. dyzartria lub mowa zamazana), zaburzenia choreoatetotyczne, zapalenie nerwów obwodowych, parestezje, niedowład, zaburzenia przewodnictwa w sercu, nadciśnienie lub niedociśnienie, ból brzucha, zapalenie wątroby wywołane przez zastój żółci, miąższowe lub typu mieszanego, zespół zanikających dróg żółciowych, żółtaczka, zespół toczniopodobny układowy, świąd, osłabienie mięśni. Bardzo rzadko: agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, aplazja krwinek czerwonych, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, retykulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogammaglobulinemia, mlekotok, ginekomastia, ostra porfiria (ostra porfiria przerywana i porfiria mieszana), porfiria nieostra (porfiria skórna późna), aktywacja psychozy, złośliwy zespół neuroleptyczny, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z drgawkami klonicznymi mięśni i obwodową eozynofilią, zaburzenia smaku, zmętnienie soczewki, zapalenie spojówek, zaburzenia słuchu, np. szum uszny, zwiększenie ostrości słuchu, niedosłuch odbiorczy, zmiana odczuwania wysokości tonów, niemiarowość, blokada AV z omdleniem, bradykardia, zastoinowa niewydolność krążenia, nasilenie choroby wieńcowej, zapaść krążeniowa, zakrzep z zatorami (np. zator tętnicy płucnej), zakrzepowe zapalenie żył, nadwrażliwość płucna charakteryzująca się np. gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub nietypowym zapaleniem płuc, zapalenie trzustki, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, niewydolność wątroby, ziarniniakowe zapalenie wątroby, zespół Stevensa-Johnsona (w niektórych krajach azjatyckich - rzadko), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, uczulenie na światło, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, zmiany w pigmentacji skóry, plamica, trądzik, nadmierne pocenie się, wypadanie włosów, nadmierne owłosienie, zaburzenia metabolizmu kości (zmniejszenie stężenia wapnia i 25-OH-cholekalcyferolu w osoczu), prowadzące do osteomalacji kości/osteoporozy, bóle stawów, bóle mięśni, skurcze mięśni, śródmiąższowe zapalenie nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek (np. białkomocz, krwiomocz, skąpomocz, zwiększone stężenie mocznika we krwi/azotemia), zatrzymanie moczu, częste oddawanie moczu, zaburzenia seksualne/zaburzenia erekcji, zaburzenia spermatogenezy (ze zmniejszoną ilością nasienia lub ruchliwością plemników), zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, zwiększone stężenie cholesterolu (w tym frakcji HDL i triglicerydów), nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych tarczycy (zmniejszenie stężenia L-tyroksyny (FT4, T4, T3) i zwiększenie stężenia TSH, zwykle bez objawów klinicznych), zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi. Częstość nieznana: zahamowanie czynności szpiku kostnego, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), reaktywacja ludzkiego wirusa rodzaju Herpes typ 6, sedacja, zaburzenia pamięci, zapalenie jelita grubego, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), rogowacenie liszajowate, całkowita utrata paznokci, złamania, zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozie oraz o złamaniach u pacjentów stosujących karbamazepinę w długoterminowej terapii. Coraz więcej dowodów wskazuje na związek między obecnością u pacjenta określonych markerów genetycznych, a występowaniem niepożądanych reakcji skórnych, takich jak: SJS, TEN, DRESS, AGEP oraz wysypka grudkowo-plamista. U pacjentów nosicieli allelu HLA-A*3101 pochodzenia japońskiego oraz europejskiego odnotowano takie reakcje po zastosowaniu karbamazepiny. Innym markerem, który wykazuje silny związek z wystąpieniem SJS oraz TEN, jest allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia chińskiego (grupa etniczna Han), tajskiego oraz z innych krajów azjatyckich.
InterakcjeJednoczesne podawanie leków hamujących CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia karbamazepiny w osoczu, co może być przyczyną wystąpienia działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może przyspieszyć metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego zmniejszenia stężenia karbamazepiny w surowicy oraz do zmniejszenia skuteczności. Podobnie zaprzestanie podawania związków indukujących CYP3A4 może spowolnić metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do zwiększenia jej stężenia w osoczu. Karbamazepina jest związkiem silnie indukującym CYP3A4 oraz inne układy enzymatyczne wątroby I i II fazy, i dlatego może zmniejszać stężenia w osoczu innych jednocześnie podawanych leków, metabolizowanych głównie przez CYP3A4, przyspieszając ich metabolizm. Jednoczesne podawanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej hydrolazy epoksydowej może spowodować zwiększenie stężenia 10,11-epoksydu karbamazepiny w osoczu. Interakcje przeciwskazane. Nie należy stosować karbamazepiny w połączeniu z inhibitorami MAO. Zastosowanie karbamazepiny jest możliwe po upływie minimum 14 dni lub dłuższym od chwili odstawienia inhibitorów MAO, jeśli sytuacja kliniczna na to pozwoli. Substancje, które mogą zwiększać stężenie karbamazepiny w osoczu. Zwiększone stężenie karbamazepiny może powodować działania niepożądane (np. zawroty, senność, bezład, podwójne widzenie), dlatego należy zmodyfikować dawki karbamazepiny i (lub) monitorować jej stężenie w osoczu, gdy lek podawany jest jednocześnie z wymienionymi niżej substancjami: dekstropropoksyfen, danazol, antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, klarytromycyna), cyprofloksacyna, fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, trazodon, wigabatryna, azole (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol; u pacjentów leczonych worykonazolem lub itrakonazolem można zalecić inne leki przeciwpadaczkowe), loratadyna, olanzapina, izoniazyd, inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir), acetazolamid, diltiazem, werapamil, prawdopodobnie cymetydyna, omeprazol, sok grejpfrutowy, nikotynamid (jedynie w wysokich dawkach). Substancje, które mogą zwiększać stężenie czynnego metabolitu, 10,11-epoksydu karbamazepiny w osoczu. Zwiększenie stężenia 10,11-epoksydu karbamazepiny w osoczu może być przyczyną działań niepożądanych (np. zawrotów głowy, senności, ataksji, podwójnego widzenia) i dlatego należy odpowiednio dostosować dawkę karbamazepiny i (lub) kontrolować stężenie leku w osoczu, gdy lek podawany jest jednocześnie z następującymi substancjami: kwetiapina, prymidon, progabid, kwas walproinowy, walnoktamid i walpromid. Substancje, które mogą zmniejszać stężenie karbamazepiny w osoczu. Może zajść konieczność dostosowania dawki karbamazepiny, gdy stosowany jest jednocześnie z wymienionymi niżej substancjami: okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina (aby uniknąć zatrucia fenytoiną oraz subterapeutycznych stężeń karbamazepiny zaleca się dostosowanie stężenia fenytoiny w osoczu do 13 µg/ml przed włączeniem karbamazepiny do leczenia) oraz fosfenytoina, prymidon, klonazepam (dane częściowo sprzeczne), cisplatyna, doksorubicyna, ryfampicyna, teofilina, aminofilina, izotretynoina, preparaty zawierające ziele dziurawca. Wpływ karbamazepiny na stężenie w osoczu jednocześnie stosowanych leków. Karbamazepina może zmniejszać stężenie w osoczu, ograniczać, a nawet znosić działanie niektórych leków. Może zajść konieczność dostosowania w zależności od potrzeb klinicznych dawki następujących leków: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny i paracetamolu może wiązać się z hepatotoksycznością), tramadol, doksycyklina, ryfabutyna, doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna, acenokumarol), bupropion, cytalopram, mianseryna, sertralina, trazodon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klomipramina), aprepitant, klobazam, klonazepam, etosuksymid, lamotrygina, okskarbazepina, prymidon, tiagabina, topiramat, kwas walproinowy, zonisamid (aby uniknąć zatrucia fenytoiną oraz subterapeutycznych stężeń karbamazepiny zaleca się dostosowanie stężenia fenytoiny w osoczu do 13 µg/ml przed włączeniem karbamazepiny do leczenia), istnieją rzadkie doniesienia o zwiększeniu stężenia mefenytoiny w osoczu, itrakonazol, worykonazol (u pacjentów leczonych worykonazolem lub itrakonazolem można zalecić inne leki przeciwpadaczkowe), albendazol, imatynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus, klozapina, haloperydol i bromperydol, olanzapina, kwetiapina, rysperydon, arypiprazol, paliperydon, inhibitory proteazy stosowane w leczeniu zakażeń HIV (np. indynawir, rytonawir, sakwinawir), alprazolam, teofilina, hormonalne środki antykoncepcyjne (należy rozważyć stosowanie innych metod antykoncepcji), antagoniści kanału wapniowego (pochodne dihydropirydyny, np. felodypina), digoksyna, symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna, kortykosteroidy (np. prednizolon, deksametazon), tadalafil, cyklosporyna, ewerolimus, takrolimus, syrolimus, lewotyroksyna, preparaty zawierające estrogeny i (lub) progestageny. Połączenia, które wymagają rozważenia. Donoszono, że jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetiracetamu zwiększa toksyczne działanie karbamazepiny. Jednoczesne stosowanie z izoniazydem może zwiększać hepatotoksyczne działanie izoniazydu. Podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i litu zwiększa się ryzyko wystąpienia neurotoksycznych objawów niepożądanych, mimo że stężenie litu w osoczu mieści się zakresie stężeń terapeutycznych. Stosowanie karbamazepiny jednocześnie z metoklopramidem lub lekami przeciwpsychotycznymi np. haloperydolem, tiorydazyną może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego. Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i niektórych leków moczopędnych (hydrochlorotiazydu, furosemidu) może powodować objawową hiponatremię. Karbamazepina może wykazywać działanie antagonistyczne w stosunku do niedepolaryzujących leków zwiotczających (np. pankuronium). Należy zwiększyć dawki tych leków i obserwować pacjenta pod kątem szybszego niż oczekiwane zniesienia blokady nerwowo-mięśniowej. Karbamazepina może zmniejszać tolerancję alkoholu - należy poinformować pacjentów, aby powstrzymywali się od picia alkoholu.
Adres producentaZakłady Farmaceutyczne Polpharma S.A.,
ul. Pelplińska 19,
83-200 Starogard Gdański,
PL
Podmiot odpowiedzialnyZakłady Farmaceutyczne Polpharma S.A.,
ul. Pelplińska 19,
83-200 Starogard Gdański,
PL
Pamiętaj!
Odbiór w Aptece tylko po okazaniu ważnej recepty.
Sprzedaż produktu nastąpi zgodnie z odpłatnością podaną na recepcie i zgodnie z obwiązującym w dniu sprzedaży Obwieszczeniem Ministra Zdrowia.
