Fenyloketonuria (PKU): przyczyny, objawy i skuteczne leczenie najczęściej występującej choroby rzadkiej
Termin „choroba rzadka” oznacza chorobę, która występuje z częstością niższą niż 1 na 2000 osób (5 na 10 000 osób) w populacji europejskiej. Jest to definicja wynikająca z decyzji Parlamentu Europejskiego i Rady z 1999 roku, wskutek której zaistniał wspólnotowy program w dziedzinie chorób rzadkich, w ramach działań w zakresie zdrowia publicznego. Termin „choroba ultrarzadka” oznacza natomiast taką chorobę, która występuje z częstością mniejszą niż 1 na 50 000 osób (definicja w UE). Jeżeli weźmiemy pod uwagę wszystkie choroby rzadkie razem, to okaże się, że dotyczą około 6-8% populacji. W Unii Europejskiej jest to około 30 milionów ludzi, a w samej Polsce około 2-3 milionów.
Spis treści:
- Fenyloketonuria (PKU) – podstawowe informacje
- Dziedziczenie PKU
- Mutacje genu PAH
- Patofizjologia fenyloketonurii (PKU)
- Historia odkrycia fenyloketonurii
- Badania przesiewowe w Polsce
- Konsekwencje nieleczonej PKU
- Znaczenie wczesnego rozpoznania i leczenia
- Dieta ubogofenyloalaninowa
- Wybór preparatu PKU i produkty niskobiałkowe
- Alternatywne metody leczenia fenyloketonurii
- Zalecane stężenia fenyloalaniny
- Ułatwienia w codziennym życiu
- Leczenie przez całe życie
- Zespół fenyloketonurii matczynej
- Rola wsparcia i edukacji
- Podsumowanie
- Piśmiennictwo
Fenyloketonuria (PKU) – podstawowe informacje
Fenyloketonuria (PKU) to jedna z częstszych wrodzonych wad metabolizmu. Występuje na świecie około 1:24000 urodzeń, co daje około 0,45 miliona osób, w Polsce 1:7000-1:8000. Fenyloketonuria jest chorobą uwarunkowaną jednogenowo, co oznacza, że do jej wystąpienia prowadzi uszkodzenie (mutacja) jednego genu. Jest to gen hydroksylazy fenyloalaniny (PAH), znajdujący się na chromosomie 12. Każdy człowiek posiada w swoim genomie (informacja genetyczna zawarta we wszystkich komórkach organizmu) 2 kopie tego samego genu – jedną od matki, drugą od ojca.
Dziedziczenie PKU
Dziedziczenie PKU jest autosomalnie recesywne (AR). Przy takim sposobie dziedziczenia do wystąpienia choroby konieczne są mutacje w obydwu kopiach genu PAH. Oznacza to, że rodzice dziecka z fenyloketonurią mają przynajmniej po jednej mutacji genie PAH. Osobę, która ma mutację w jednej kopii genu nazywamy nosicielem. W przypadku mutacji w 1 kopii genu PAH nie obserwujemy odchyleń w badaniach laboratoryjnych (stężenie fenyloalaniny jest prawidłowe), nosiciel jest więc bezobjawowy. W Polsce nosicielem mutacji, jest jedna na 45-50 osób. Szansa na to, że dwójce nosicieli urodzi się dziecko z PKU w każdej ciąży jest taka sama i wynosi 25%. Prawdopodopieństwo to jest niezależnie od tego czy jest to pierwsze dziecko, czy poprzednie dziecko urodziło się zdrowe czy z PKU. W każdej ciąży dwoje nosicieli ma również 25% szans na urodzenie zdrowego dziecka (bez mutacji, bez PKU), a 50%, że dziecko odziedziczy 1 kopię uszkodzonego genu (od mamy lub taty) czyli tak jak rodzice będzie nosicielem. Jeżeli pacjent/tka z fenyloketonurią będzie miał potomstwo z nosicielem/ką to 50% ich dzieci będzie miało PKU, a 50 % będzie nosicielami. W sytuacji, gdy osoba z PKU ma dzieci z osobą z 2 prawidłowymi kopiami genu PAH to wszystkie dzieci będą nosicielami. Rodzice z hiperfenyloalaninemią/fenyloketonurią zawsze będą mieć dzieci z nieprawidłowymi wynikami fenyloalaniny, to czy będą wymagały specjalistycznej diety czy jedynie obserwacji zależy od tego jakie układy mutacji u nich wystąpią.
Mutacje genu PAH
Dotychczas odkryto ponad 1700 mutacji genu PAH i liczba ta wciąż się zwiększa. Można podzielić je ze względu na stopień ograniczenia aktywności genu, które wywołują na: mutacje silne, pośrednie i łagodne. W populacji polskiej najczęstsze są mutacje silne, czyli takie które niemal całkowicie ograniczają produkcję enzymu hydroksylazy fenyloalaniny w wątrobie (aktywność <1%). Pacjenci z takimi mutacjami chorują na klasyczną fenyloketonurię, a stężenie fenyloalaniny bez leczenia osiąga u nich zwykle >1200µmol/L (20mg%).
Patofizjologia fenyloketonurii (PKU)
Ograniczenie aktywności PAH prowadzi do upośledzenia przemiany aminokwasu fenyloalaniny do tyrozyny. Poza wzrostem stężenia fenyloalaniny we krwi skutkuje ono również obniżeniem stężenia tyrozyny. Hydroksylaza fenyloalaniny działa przy pomocy kofaktora – tetrahydrobiopteryny (BH4), który wspomaga jej działanie. Wysokie stężenia fenyloalaniny oraz jej metabolitów powstających w bocznych szlakach metabolicznych we krwi działają neurotoksycznie. Niedobór tyrozyny również nie pozostaje tu bez znaczenia. Tyrozyna jest substratem do syntezy neurotransmiterów takich jak adrenalina, noradrenalina i dopamina. Wydzielanie noradrenaliny i adrenaliny wzrasta w sytuacjach stresowych i zagrożeniu; wpływa m.in . na koncentrację, pamięć, czujność; podnosi ciśnienie tętnicze - czym mobilizuje organizm do walki. Dopamina, zwana jest „hormonem szczęścia”. Wzrost jej wydzielania obserwowany jest w silnych emocjach, stresie, a nieprawidłowo wysokie stężenia np. u osób uzależnionych. Wysokie stężenie fenyloalaniny dodatkowo upośledza transport tyrozyny do płynu mózgowo-rdzeniowego a przez to powoduje niewystarczającą syntezę w/w neurotransmiterów.
Tyrozyna stanowi niezbędny substrat do syntezy tyroksyny - podstawowego hormonu tarczycy. Hormony tarczycy wpływają na metabolizm organizmu, m.in przemiany energetyczne oraz utrzymywanie prawidłowej temperatury ciała, a także na prawidłowy rozwój płodu. Niedobór tyrozyny uniemożliwia powstawanie tyroksyny, co w konsekwencji powoduje niedoczynność tarczycy.
Historia odkrycia fenyloketonurii
Po raz pierwszy fenyloketonurię opisał w 1934 roku Asbjørn Følling. Dokonał tego na podstawie obserwacji dwójki rodzeństwa z niepełnosprawnością intelektualną i fizyczną, u których w moczu obecne były fenyloketony. Horst Bickel jako pierwszy w 1953 roku opisał skuteczność diety ubogofenyloalaninowej u pacjenta z PKU. Niestety nadal rozpoznanie było stawiane dopiero po wystąpieniu objawów, a uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, które do tego czasu się dokonało nie można było cofnąć. Przełomem w leczeniu PKU był test bibułowy wynaleziony przez Roberta Guthriego, umożliwiający rozpoznanie choroby już w pierwszych dniach życia. To wydarzenie zapoczątkowało erę badań przesiewowych w kierunku fenyloketonurii.
Badania przesiewowe w Polsce
W Polsce badania przesiewowe w kierunku fenyloketonurii zapoczątkowała pani profesor Barbara Cabalska w 1965 roku w Instytucie Matki i Dziecka w Warszawie, stosując właśnie test Guthriego. Badania przesiewowe objęły wszystkie polskie noworodki w 1994 roku. Od roku 2002 potwierdzenie fenyloketonurii wykonywane jest, przez oznaczenie stężenia fenyloalaniny i tyrozyny, w badaniu metodą tandemowej spektrometrii mas. Krew na bibułkę pobierana jest 48 godzin po urodzeniu i umożliwia rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia przed wystąpieniem objawów choroby. Noworodek, u którego we krwi na bibule stężenie fenyloalaniny przekracza zakres wartości prawidłowych wzywany jest do dedykowanego w rejonie urodzenia szpitala, gdzie wykonywana jest diagnostyka różnicowa. Jeżeli klasyczna fenyloketonuria zostanie potwierdzona, dziecko ma wprowadzaną dietę ubogofenyloalaninową – powinno to nastąpić do 10 dnia po urodzeniu.
Poza fenyloketonurią w badaniach przesiewowych rozpoznawane są również: mukowiscydoza, wrodzona niedoczynność tarczycy, wrodzony przerost nadnerczy, rdzeniowy zanik mięśni oraz ponad dwadzieścia rzadkich wrodzonych wad metabolizmu.
Konsekwencje nieleczonej PKU
W czasach przed możliwością wczesnej diagnostyki i skutecznego leczenia przewlekła hiperfenyloalaninemia prowadziła do uszkodzenia mózgu. Pacjenci z fenyloketonurią prezentowali m. in. postępującą od pierwszych miesięcy życia nieodwracalną niepełnosprawność intelektualną, napady drgawkowe, zaburzenia zachowania, małogłowie, zjawisko rozcieńczenia barwnika (jasne włosy, skóra, bladoniebieskie tęczówki). Ciało i mocz charakteryzowały się „mysim" zapachem wynikającym z wydalania z moczem i potem kwasu o-hydroksyfenylooctowego. Nasilenie objawów było zróżnicowane w zależności od stopnia resztkowej aktywności enzymu.
Znaczenie wczesnego rozpoznania i leczenia
Wczesne rozpoznanie i prawidłowe leczenie fenyloketonurii jest ogromną szansą na prawidłowy rozwój i funkcjonowanie dzieci i dorosłych chorujących na PKU. Dzięki wczesnemu wdrożeniu i konsekwentnemu stosowaniu diety niskofenyloalaninowej, osoby z PKU mają obecnie szansę osiągnąć prawidłowy rozwój umysłowy i funkcjonować w społeczeństwie na równi ze zdrowymi rówieśnikami; ukończyć szkołę, założyć rodzinę i mieć zdrowe potomstwo. Bowiem poza specjalną dietą niczym się od nich nie różnią.
Dieta ubogofenyloalaninowa
W Polsce złotym standardem postępowania w fenyloketonurii jest dieta ubogofenyloalaninowa. Podstawą diety jest preparat bezfenyloalaninowy (lub w przypadku preparatów na bazie glikomakropeptydów z niewielką zawartością fenyloalaniny) dostępny w aptekach z odpłatnością ryczałtową. Preparat PKU stanowi dla pacjentów źródło aminokwasów, składników mineralnych i witamin. Na rynku polskim dostępny jest wachlarz różnorodnych produktów dostosowanych do wieku (dla niemowląt, dzieci, młodzieży, dorosłych, kobiet w ciąży), masy ciała (w przypadku preparatów gotowych do spożycia o różnej zawartości równoważnika białka w porcji) aktywności fizycznej (różna wartość energetyczna) i preferencji smakowych pacjentów (preparaty neutralne i smakowe).
Preparaty PKU są dostępne w różnych postaciach - od proszku w puszce do odmierzania miarką lub odważania na wadze, poprzez proszek w saszetkach o określonej zawartości równoważnika białka do rozrobienia z wodą, do gotowych porcjowanych preparatów w płynie, które wymagają jedynie wstrząśnięcia przed spożyciem.
To „wstrząśnięcie”, a w przypadku preparatów w proszku prawidłowe przygotowanie preparatu jest bardzo istotne, gdyż tyrozyna jest aminokwasem bardzo słabo rozpuszczalnym. Preparaty PKU należą do kategorii żywności specjalnego przeznaczenia medycznego i należy jest stosować pod nadzorem lekarza.
Wybór preparatu PKU i produkty niskobiałkowe
Wybór odpowiedniego preparatu PKU jest bardzo istotny, gdyż pacjent musi spożywać go codziennie, w minimum 3 porcjach, w ilości ściśle dostosowanej do konkretnej osoby (wiek, masa ciała, aktywność fizyczna, ciąża), przez całe życie. Poza preparatem PKU pacjenci mogą spożywać w określonych ilościach również produkty niskobiałkowe (w Polsce nierefundowane, dostępne w specjalistycznych sklepach) oraz owoce i warzywa. Obecnie również w „zwykłych” sklepach można kupić produkty o niskiej zawartości białka ( m.in. napoje roślinne, pasty warzywne i wiele innych dozwolonych w diecie niskofenyloalaninowej). Wszystkie produkty powinny być zważone przed spożyciem, aby obliczyć zawartość fenyloalaniny. Osoby z PKU muszą oczywiście cały czas kontrolować składy żywności, które mogą się zmieniać, o czym producent nie zawsze informuje.
Alternatywne metody leczenia fenyloketonurii
Poza dietą niskofenyloalaninową, dostępnymi na świecie metodami leczenia są m.in. LNAA (duże neutralne aminokwasy), tetrahydrobiopteryna - BH4 (w Polsce dostępna, ale nierefundowana w klasycznej postaci fenyloketonurii), pegvaliasa – enzym podawany podskórnie.
W badaniach klinicznych jest aktualnie sepiapteryna – prekursor BH4 – cząsteczka dająca dużą nadzieję na możliwość złagodzenia restrykcji dietetycznych lub zupełnego zaprzestania diety ubogofenyloalaninowej u pacjentów, którzy zareagują na leczenie. Naukowcy cały czas pracują nad nowymi możliwościami terapii w fenyloketonurii.
Zalecane stężenia fenyloalaniny
Zalecane przez ekspertów bezpieczne, czyli umożliwiające optymalny rozwój, stężenia fenyloalaniny to 2-6mg% do 12 roku życia i 2-10mg% po 12 urodzinach. Należy zaznaczyć również, że okres przygotowania do ciąży i czas jej trwania to również stężenia NIE WYŻSZE od 6mg%.
Ułatwienia w codziennym życiu
Ułatwieniem w stosowaniu diety mogą być dostępne on-line liczniki, kalkulatory pomagające w liczeniu spożytej fenyloalaniny, kalorii i wartości odżywczych, tabele zawartości fenyloalaniny, gotowe przepisy przygotowane czy to przez dietetyków, czy przez bardziej doświadczonych pacjentów z PKU.
Leczenie przez całe życie
Zalecenia mówią, że leczenie powinno być prowadzone przez całe życie. Często jednak zdarza się, że osoby pacjenci rezygnują z diety całkowicie lub przestrzegają jej wybiórczo. Oczywiście konsekwencje u dorosłego, który zrezygnuje z diety (nie będzie stosował jej zgodnie z zaleceniami), nie będą tak ciężkie jak u nieleczonego niemowlęcia, niemniej jednak, przy nieprawidłowych stężeniach fenyloalaniny mogą pojawiać się zaburzenia koncentracji uwagi, obniżona szybkość reakcji, nadpobudliwość, zaburzenia zachowania, problemy z pamięcią, obniżony nastrój, problemy społeczne i emocjonalne. Wtórne do wysokich stężeń fenyloalaniny we krwi, wysokie stężenia fenyloalaniny w ośrodkowym układzie nerwowym, korelują bezpośrednio z nieprawidłowościami w metabolizmie neurotransmiterów (serotoniny i dopaminy). Zaburzenia te wpływają na zaniki istoty szarej mózgu oraz metabolizm istoty białej, czyli mieliny. Zjawiska te są bardzo złożone i naukowcy cały czas pracują nad dokładnym ich poznaniem. Wiadomo, że wysokie stężenia fenyloalaniny w mózgu odpowiadają za zaburzenia neuropsychologiczne, w tym deficyty poznawcze, które zaburzają jakość życia pacjentów i utrudniają im codzienne funkcjonowanie. Mogą odpowiadać też za nasilające się wraz z wiekiem powikłania neurologiczne.
Zespół fenyloketonurii matczynej
Kolejnym bardzo istotnym problemem wynikającym z nieprawidłowej kontroli metabolicznej jest ryzyko wystąpienia zespołu fenyloketonurii matczynej. Każda kobieta z PKU planująca ciążę powinna pamiętać o swojej chorobie i skontaktować się (a jeżeli taki kontakt z jakiegoś powodu został przerwany odnowić go) z Poradnią Chorób Metabolicznych zajmującą się fenyloketonurią.
Wizyta w poradni pomoże prawidłowo zaplanować dietę, osiągnąć stabilne stężenia fenyloalaniny w zakresie 2-6mg% (czyli niższe niż zalecane dla nastolatek i dorosłych!) już na etapie planowania ciąży. Jest to również czas na wprowadzenie/zmianę preparatu na odpowiedni dla kobiet w ciąży i optymalny dla przyszłej mamy. W przypadku niedostatecznie leczonej PKU, choroba matki wpływa na uszkodzenie płodu w okresie ciąży. Najbardziej wrażliwy na toksyczne działanie fenyloalaniny jest płód na samym początku rozwoju (4-8 tydzień), kiedy wiele kobiet jeszcze nawet nie wie o ciąży. Poziomy fenyloalaniny u płodu są nawet do 2,5 raza wyższe niż u matki z PKU. Mogą one prowadzić do poronienia, wad wrodzonych u dziecka (mózgu, serca, przewodu pokarmowego, itp.), małogłowia, cech dysmorfii, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu, a przede wszystkim niepełnosprawności intelektualnej. W kolejnych latach u dziecka mogą wystąpić zaburzenia zachowania, nadpobudliwość ruchowa, trudności z nauką, planowaniem, mową, zapamiętywaniem. W okresie, kiedy dieta nie może być przestrzegana w stopniu wystarczającym dla bezpiecznego rozwoju płodu, konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji. Jeżeli natomiast kobieta zajdzie w ciąże bez wcześniejszego obniżenia stężeń fenyloalaniny we krwi do tych z zakresu bezpiecznych powinna jak najszybciej skontaktować się z poradnią chorób metabolicznych, celem jak najszybszego osiągnięcia pożądanych – BEZPIECZNYCH DLA PŁODU parametrów.
Rola wsparcia i edukacji
Bardzo ważnym w osiągnięciu sukcesu jest wsparcie otoczenia. Początkowo tego wsparcia będą potrzebowali rodzice, którzy rozpoczynają opiekę nad noworodkiem z fenyloketonurią. Już samo urodzenie się dziecka jest ogromną zmianą w rodzinie i wymaga przystosowania się do nowego stanu. Wezwanie do szpitala i potwierdzenie fenyloketonurii znacząco zwielokrotnia te odczucia. W kolejnych latach coraz bardziej tego wsparcia będzie wymagało również dziecko. Od najmłodszego wieku powinno być ono traktowane nie jako „dziecko chore”, a takie któremu odpowiednia dieta umożliwia optymalny rozwój. Kiedy dziecko zaczyna funkcjonować w społeczeństwie – żłobek, przedszkole, szkoła, rówieśnicy warto otwarcie informować o fenyloketonurii, ograniczy to strach przed nieznanym wśród rodziców i rówieśników, a także umożliwi im zrozumienie czego, ale przede wszystkim dlaczego osoba z fenyloketonurią zjeść nie może.
Pomocne mogą okazać się grupy wsparcia pacjentów z fenyloketonurią, liczne publikacje i spotkania przygotowywane przez specjalistów specjalnie dla pacjentów czy też spotkania w gronie osób z PKU.
Podsumowanie
Od czasu kiedy przyczyna fenyloketonurii została poznana i opracowano metodę leczniczą nastąpiła ogromna zmiana, która umożliwia pacjentom prawidłowy rozwój i funkcjonowanie. Równocześnie jednak stoimy przed problemem braku wystarczającej kontroli metabolicznej jak np. słaby poziom przestrzegania zaleceń dietetycznych u dorosłych pacjentów czy zespół fenyloketonurii matczynej.
Pacjenci jednak cały czas oczekują na przełom umożliwiający im najzwyczajniej wejść do restauracji i zamówić taką pozycję z MENU, na którą mają ochotę.
